诺奖独家演讲 | 巴里·夏普利斯:“点击化学”最具代表性的完美反应
2022-10-08
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2022年诺贝尔化学奖揭晓,授予卡罗琳·贝尔托西(Carolyn R. Bertozzi)摩顿·梅尔达尔(Morten Meldal)卡尔·巴里·夏普利斯(K. Barry Sharpless),以表彰他们在点击化学和生物正交化学方面所做出的贡献

其中,夏普利斯是第二次获得诺贝尔化学奖,他是诺贝尔化学奖121年历史上第二位两次获奖的科学家。21年前,凭借在手性催化氧化反应方面的贡献获得2001年诺贝尔化学奖后,夏普利斯开拓了一个全新领域——点击化学(click chemistry)。他开创了该领域的先河,被称为“点击化学之父”

夏普利斯教授是世界顶尖科学家协会(WLA)指导委员会成员,已确认将于今年11月初,线下出席第五届世界顶尖科学家论坛。夏普利斯教授曾受邀参加第四届世界顶尖科学家论坛·化学合成论坛,做了题为“SuFExable polymers with helical structures derived from thionyl tetrafluoride”(由四氟亚硫酰衍生的具有螺旋结构的SuFExable聚合物)的主题演讲,介绍了点击化学最具代表性的两个反应以及如何用点击化学研制聚合物。

 

以下是演讲全文翻译:

我将要展示的是我们刚在《自然•化学》Nature Chemistry上发表的研究,正是基于我们在15-20年前发现的点击化学中最具代表性的反应,一个是一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应(CuAAC)另一个是六价硫氟交换反应(SuFEx)

总而言之,它们表现出了惊人的特点。它们中的每一个通常连续“点击”络合达百次以上,且分离收率将达99%以上,因为从数学运算的角度来说,100步的反应(要达到99%的产率),每步需要有99.9995%的分离收率才能实现。但重点是这种化学反应的速率很快,在两个实验中均立刻发生了反应

我的学生董佳家已经可以将 CuAAC推进至5000步以上,因为他只用了一个步骤,但得到的结果不低于40%。然而,大多数化学反应无法仅用一个步骤完成,并且还要得到你想要筛选出的结果。

 

还是回到 SuFEx反应,我们发现了一些奇特的现象。我们(当时)差点把它从实验(结果中)排除因为我们不能确信发生了什么。但最终我们得到了帮助并表征了该物质。它是个聚合物,含有约326个单体,形成重复的螺旋结构从而达到330个单体的长度。每个单体连接有2个S-F键,因此有约674个氟化物(如图所示)。
 

一般来说,常规的硫氟交换催化反应在室温下会很快结束,但因为某些原因,我们的化学反应持续了三小时,并且产生了稳定的聚合物,重均分子量(Mw)为204 kDa,多分散指数(PDI)为1.6。

这个聚合反应显现出比较奇特的现象。(为了进一步探究SuFEx聚合过程,研究者对DBU催化的1-1和2-1的共聚过程进行了监测。)上图是该过程的反应动力学模型。请注意-N=SOF2在这两个聚合物片段,1-1与2-1中的转化,它们会在数秒内发生变化,200秒内在室温条件下的溶液中基本可达到100%的转变。我认为这是极快的化学反应,虽然我对于其他快速反应使用的速率常数不太清楚。

这是上述分子的氢谱。由于它里面含有333个基元,因此可以看到很多尖峰。


再来看氟谱,还是看到一些尖峰。其中一个在50 ppm,我们认为那是676个S-F键的特征峰,而且是个单峰。0 ppm的地方是19F的标准峰,通过这两个峰的相对比值可以表明聚合物链末端的氟化物的变化情况。


让我们再回过头来看样品本身。这是处于室温的DBU碱性试剂,最终只得到18克,还可能包含一些杂质,最终产率可能不到99%,但我认为这已经很高了。因为要达到99%的话,实际上需要660个连续步骤,且每一步要达到99.9985%的平均收率。

我们通常会认为99%的收率是很高的,但我想说,就算没有达到99%,这也是我们能得到的最高收率了。值得注意的是,有时我们获得了高产率但反应本身可能会陷入混乱,最终以失败告终,因此一个好的反应有时只能得到很低的产率。我们都知道这一点。我们已经尝试了上百次这样的实验,这个反应里你会希望在某处停下,但却很难停下来。特别是CuAAC,如果你每次合成率均为99%,到660步时仅会得到0.13%的合成率;但如果你采用99.9%,则会得到51.6%。如果你再(在小数点后面)多增加一些9,结果会很惊人。所以理论上,产率达0.99999时没人会失败,反应步骤再多,得到的产物也会有高的纯度(0.99)。

这是李苏华教授研究的新型聚合物,他现在是中山大学化学学院的教授。在这儿你可以看到这一奇特的反应。亚氨基单体形成聚碳酸脂进一步生成高分子聚合物。由于我们还剩余了一些氟化物,这说明它会自动增长。SuFEx衍生化(P2)也可以优异的收率获得炔烃官能团化的聚合物(P3,96%)。同时,光谱表征上观察到显著的外消旋化,这是通过DBU介导的S(VI)阳离子的可逆形成导致的。通过光谱技术(AFM、SEM、AES和TEM)进行分析,结果显示聚合物的生成没有明显的支化,具体可查看我们的论文。此外,我们还有三个化学反应,它们几乎都是定量反应,我认为它们可在同样的条件下运行。

我们选择的这两个奇特属性的物质一起加入这个化学反应。在聚合物模式下,它们的收率仍然接近于定量分析。我们来分析下这背后的几个简单的数学原理。

我们(通过点击化学)得到了这些R和S中心(的化合物),硫醇-烯/炔点击化学也实现了这一理想的反应。克雷格·霍克等人研究了很多硫醇-烯/炔的课题,成绩斐然。目前也属于点击化学中的成功的一员。

这是一个效果很好的思维实验,希望我的理解是正确的。假设我们不是在研制聚合物,我尝试来消除聚合物部分(见上图)。消除这两个部分后,已经没有什么剩下了。反应起始物(红色部分)是用于硫氟交换的硅醚结构。由于我们现在只有一个单体,因此只有一个键,从而生成p1化合物。其实我们并没有做这个实验,但我知道实验的结果应该很好。然后我们再次做了硫氟交换,这个反应显然在进行自我“解剖”,先去除掉一些部分再作连接。(这个反应)似乎能体现聚合反应的一些深层规律,有望揭示动力学和和热力学的研究目标。随后是CuAAC,如我所料只是在那个位置加成(具体见上图p3)。

当你停止硫氟交换催化后,它就完全停止了,这是硫氟交换的优点,它的速度非常快,只要你停止硫氟交换催化你得到了实际的成果,并得到十分稳固的系统,也是它有趣的地方。

p3这个化合物有一个AZT,一种抗病毒药。这里就引发了我们的问题,如果这是一种新药,工艺化学家会如何来制备?将如何解决这种分子的合成问题?当然,我们可以回到这一点。我想你可以想象我会说什么。

 

这是来自荷兰的研究团队的成果。汉·祖伊霍夫和他的团队完成了这些俄歇电子能谱(Auger electron spectroscopy,AES)分析表征并尝试了各种方式去研究。但这里的蓝色、绿色,红色做得很棒,聚合物不全是R和S,我们尚不清楚它们是什么,可能兼而有之。但总体上,它是螺旋结构,而且有不同的螺矩,取决于连接体中部的原子,而且可以根据你放入的官能团实现不同的构型和功能。

目前为止,我展示的在这一页上方的聚合物只有23,可以放任何物体在它上面。他们正打算加入大量的四苯乙烯来得到一个亲水的化合物,实现荧光猝灭等。我们会加入任意的抗生素,和各种真正有意思的物质,比如某种可重复的物质。而且中心位置可能已得以纠正,所以它属于螺旋的一部分,它们是矢量上螺旋体的一部分。虽然我们还不了解任何SuFEx中的立体化学。

(这是我)最后展示的,是荷兰和欧洲其他地区的团队尝试的各种分析表征方法。它们在寻找俄歇能谱中的氧、碳、硫、氢和氟成分,它们研究了这些曲线的变化,这些曲线也表示(该聚合物)有一定的螺旋性。

这一页是为了强调这项研究的参与者。首先是李苏华教授,他在大约三周里研制了40或50个这样的聚合物,得到了很多四氟亚硫酰的物质。他仍在继续,以克为单位制备出足够的材料来研究。我们想看看有没有人想尝试使用这种物质做些研究,在中国或是世界各地进行。另外还有Bing Gao和Gencheng Li,他们也是重要的实验组成员,以及还有韩国成员Hyunseok Kim。我来介绍一下这里没有列出的人员,他们是汉·祖伊霍夫的学生和同事,在澳大利亚时参与研究的约翰·摩西,他现在冷泉港实验室,对这种聚合物研究仍然很有兴趣,因为它能在现有条件下生成不同物质,像是一种有着可复制结构的复合体。

至于化学家对此有什么设想我就交给你们畅想吧,这是我对化学的兴趣所在。如果你有一个场地,在那儿你知道你能研制出很多稳定性高化学品,并且用来建造个稳定的化学“王国”。但如果你有一种不稳定的化合物,比如生命或其他一切事物,你对于化学家没有快速实验的条件,能做出什么来会有完全不同的看法,比如这里的氟交换反应,它是我们在中国做了三年的回旋加速器实验后得到的成果。凯文·肖科特他做了这个实验,氟交换在30秒内完成了,然后你对它进行猝灭,你让它经过加了标记的溶液,你会得到某种物质,你会得到标记的氟代硫酸盐,然后你在猝灭时会得到某种稳定物体,它非常稳定,但遇到适当的酶会产生反应生成共价键。

这里的化合物是Qin Han(加州大学旧金山分校的一个很棒的学生)和中国研究阿兹海默症的研究员研制的。研究员正让它大量进入大脑和肝脏,去完成这个化合物的使命。

 

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