刚刚过去的2021年，世界顶尖科学家协会（WLA）的科学家们，做出了哪些新成果、新发现？
协会智库部门整理了WLA科学家2021年度科研成果。在今天推送的生命科学篇，迈克尔•杨研究发现，孤独很容易让果蝇“吃得更多、睡得更少”。新的一年，祝大家都摆脱孤独，快乐一点。
 

01  孤独会导致暴食和少眠
2017年诺贝尔生理学或医学奖获得者迈克尔•杨（Michael W. Young）及其研究小组使用定量行为分析和转录组分析了果蝇在短期和长期社会隔离状况下的大脑状态。结果发现，孤独很容易让果蝇“吃得更多、睡得更少”，且这两种行为都由孤独导致（而不是睡得少导致了吃得多）。
该项研究进一步揭示了社会隔离对正常睡眠的影响及两者关联机制。研究者表示：“孤独可能激发了生物体对未来的不确定感，从而引发生物体做出了某种防御反应，包括尽可能保持警觉和清醒及摄取更多的食物。”该研究结果可能对人类心理疾病防治，以及如何引导现代社会经济发展秩序与人类生活质量方面有较好的启示。

Reference: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03837-0
 

02  对GluD孤儿受体在突触信号传递中所起作用的突破性认知
2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者托马斯•苏德霍夫（Thomas C. Südhof）与戴金叶（Jinye Dai）等人利用多种实验技术，包括基因型小鼠、CRISPR/CAS9基因敲除技术及电生理技术，发现相同的Nrxn家族却具有很不一样的功能：Nrxn1SS4+的表达上调NMDAR介导的突触传递，而Nrxn3SS4+的表达则下调AMPAR介导的突触传递。
该发现不仅仅是对GluD孤儿受体的新的认知，更是对突触间信号传递的概念进行了突破。将对理解神经疾病，包括精神分裂症、认知缺陷、自闭症和神经发育有重要意义。

Reference: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.016
 

03  癌细胞产生耐药性的新机制
癌细胞的耐药性始终是癌症治疗上的重大难题。2018年生命科学突破奖获得者唐•克利夫兰（Don Cleveland）及其研究小组发现染色体碎裂（chromothripsis）会导致癌细胞基因和染色体外DNA（ecDNA）的大规模重排，从而引发癌细胞产生耐药性并更具攻击性。研究人员使用Hi-C这一可对染色体结构实现可视化观察的技术确定了基因扩增的发展挤兑methorexate（一种化疗药物）产生耐药性的机制后，对耐药癌细胞的整个基因组进行了测序，揭示了染色体碎裂会促进ecDNA的形成（ecDNA携带促癌基因）。
Cleveland表示，这项研究已鉴定出反复出现的DNA碎裂是抗癌药物耐药性的驱动因素，并揭示重新组装碎裂的染色体片段所必需的DNA修复途径。未来有望针对这些路径，合理设计联合药物疗法，防止耐药性的产生，从而改善其治疗效果和患者生活品质。

Reference: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z

04  干细胞的记忆也有好坏？记忆向“左”，“完美”修复；记忆向“右”，诱发慢性炎症！
因损伤而获得新生的表皮除表皮干细胞外，还有毛囊干细胞的火线支援：该表皮区域的毛囊干细胞，在感知到附近的损伤后会从毛囊迁移到创面，并转变为类似于原生表皮干细胞进行修复。
2020年加拿大盖尔德纳国际奖获得者伊莱恩•富克斯（Elaine Fuchs）团队发现毛囊干细胞可通过积累不同的表观遗传记忆，来扩大组织再生潜能并改变组织的适应性。研究人员利用谱系追踪、监测这些干细胞在伤口修复和干细胞可塑性过程中的动态变化，并研究其在新的壁龛中的行为后表明这类干细胞可以从它们遇到的不同经历中储存表观遗传记忆。
但它们迁移的记忆，以及它们潜力增强的可塑性，都会对细胞组织产生影响。且记忆有好有坏，比如能更快地愈合伤口，但在反复受伤后，可能会产生可能导致慢性疾病和癌症的记忆。Elaine希望通过深入研究不良干细胞记忆形成背后的基本机制，将可能引导找到治疗疾病的更好的新方法。

Reference: DOI: 10.1126/science.abh2444

05  揭示IRE1α参与UPR调控机制所形成的特殊结构
IRE1是最高度保守的内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress）传感器。有研究发现，未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）可以诱导一部分IRE1分子寡聚化成IRE1α灶点，并具有复杂的形态和动态行为。然而，不同形态的IRE1α的具备的分子机制仍未得到研究。
2014年拉斯克基础医学研究奖获得者彼得•沃尔特Peter Walter与来自美国加州理工学院的格兰特·詹森Grant J. Jensen团队通过低温光学电子显微镜结合电子冷冻断层扫描（cryo-CLEM-ET）在哺乳动物细胞系中确定了IRE1α病灶的原位结构，即一种包含IRE1α-LD双螺旋细丝的直径约28 nm膜管吻合的复杂网络。这种复杂的结构可能通过降低IRE1α胞质结构域的扩散自由度来稳定其寡聚态。同时，IRE1α子域也可以作为扩散屏障，可以将大分子排除在外或者限制其扩散，从而深刻影响UPR调控，因此对于设计以UPR为中心并以破坏蛋白质稳态为特征的疾病的疗法至关重要。

Reference: DOI: 10.1126/science.abh2474

06  基因组图谱打开神经发育的未知维度
哺乳动物基因组的转录和三维（3D）结构在神经发育及其紊乱中都起着至关重要的作用。细胞类型特异性基因表达、染色质结构、感觉体验等因素之间的互动是增强大脑可塑性和功能的基础。转录和染色质结构的失调会导致神经发育障碍，如自闭症和精神分裂症等。此外，基因组拓扑结构也决定了人类神经元中体细胞DNA损伤和突变的分布。然而，科学界对单个脑细胞的三维基因组的结构和动态变化知之甚少。
2015年阿尔巴尼医学奖得主、北京大学谢晓亮教授团队采用基于多重退火环状循环扩增的数字转录组学（MALBAC-DT）和二倍体染色质构象捕获（Dip-C）方法绘制了小鼠脑皮层和海马体的转录组及3D基因组图谱，开发了多组学数据可视化和分析方法。该研究发现在大脑发育过程中，转录组和3D基因组均在出生后的第一个月被广泛转化，与感官体验无关。之后检查印记基因的等位基因特异性结构，揭示了局部和染色体范围的差异，也为揭示神经发育中的一个未知维度提供了新的视角和工具。
Reference:  http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.032

07  值得期待的cfDNA液体活检技术
 2021年生命科学奖得主、香港中文大学卢煜明教授团队在《科学》上发表综述，回溯基于血浆内游离DNA（cfDNA）及其分子生物学与生物物理学特征而开展的一系列研究与取得的重要成果，展望基于cfDNA的液体活检在未来医学上的应用，如无创产前检测、癌症早期检测和器官移植受体监测等。
早在1997年，Lo与其团队发现母体血浆中存在胎儿DNA，并首次表明母体血浆中的胎儿cfDNA可用于胎儿21号三染色体的非侵入性产前诊断，并针对这一迄今困难的诊断问题设计了多种解决方案，包括基于血浆RNA-SNP过敏比、血浆表观遗传标记、数字PCR和大规模并行DNA测序的方法等，为以非侵入性方式开发多种遗传疾病的非侵入性产前诊断测试奠定了基础。此后他的团队一直走在这一领域的最前沿。
Lo 发现，cfDNA片段的物理性状、分子特征和它们在基因组上的分布，及其DNA甲基化模式均承载着源组织和细胞的信息。他开创性提出核酸酶与cfDNA的相关性研究及其医学意义，发现各种核酸酶都具有特定的切割偏好。因此锯齿末端或为cfDNA新特征用以提示cfDNA片段化的过程，并以此获得表观遗传和遗传信息。此外，血浆线粒体DNA（mtDNA）具有不同的拓扑形式，即线性和环状。血浆拓扑是环状核酸研究和应用的新兴方向，可能成为新的生物标志物。基于以上特点，cfDNA液体活检有望应用于一系列与组织病理活检无创检测相关的医学诊疗中。
Reference:  DOI: 10.1126/science.aaw3616

编译整理  羽佳&方芳
责编  羽华
排版  杨周